由加州大学圣克鲁斯分校的研究人员领导的一项新研究发现，一种与癌细胞相关的蛋白质是一种强大的生物钟抑制剂，这种生物钟驱动着全身细胞的日常节律。这一发现发表在6月4日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上(现在在线)，为越来越多的证据表明癌症与昼夜节律紊乱之间存在联系提供了新的证据，同时为生物钟的分子机制提供了新的见解。

　　生物钟的滴答声驱动基因活动和蛋白质水平的波动，从而在人类和其他动物生理的几乎每个方面产生每日周期。大脑中有一个主时钟，调节着每天的昼夜循环，发出的信号与身体几乎每个细胞和组织中滴答作响的分子时钟同步。生物钟紊乱与多种健康问题有关，包括糖尿病、心脏病和癌症。

　　加州大学圣克鲁斯分校的化学和生物化学教授、该论文的通讯作者凯莉·帕奇(Carrie Partch)表示，生物钟紊乱与癌症之间的联系尚不清楚。她说:“癌细胞的生物钟并不总是被打乱，但研究表明，打乱老鼠体内的昼夜节律会导致肿瘤生长得更快，生物钟的作用之一就是限制细胞分裂的时间。”

　　这项新研究的重点是一种名为PASD1的蛋白质，帕奇在牛津大学的合作者发现，这种蛋白质在多种癌细胞中都有表达，包括黑色素瘤、肺癌和乳腺癌。它属于一组被称为“癌症/睾丸抗原”的蛋白质，通常在产生精子和卵子的生殖系细胞中表达，但也在一些癌细胞中发现。癌症研究人员一直对这些蛋白质作为癌症标志物和治疗性癌症疫苗的潜在靶点感兴趣。

　　帕奇说:“对于其中很少一部分，我们了解它们在驱动癌症中可能发挥的作用。”“了解pas1如何调节生物钟可以为开发新疗法打开大门。我们可能会找到在那些表达它的癌症中破坏它的方法。”

　　除了它在癌症中的作用，帕奇还对了解PASD1的正常作用以及为什么它在人类生殖系中使生物钟沉默感兴趣。生殖系是研究人员发现的人体中唯一没有昼夜节律周期的组织。

　　帕奇实验室的一系列实验揭示了这种蛋白质是如何与生物钟的分子机制相互作用的。有四个主要的时钟基因，这些基因和它们编码的蛋白质的相互作用创造了一个反馈回路，驱动分子以24小时为周期振荡。两种蛋白质，CLOCK和BMAL1，形成一个复合体，开启周期和隐花色素基因。然后，周期蛋白和隐花色素蛋白结合起来，关闭CLOCK和BMAL1基因。帕奇和她的同事发现PASD1在结构上与CLOCK相关，并干扰CLOCK- bmal1复合物的功能。

　　“它非常有效地关闭了时钟，”帕奇说。

　　研究人员还研究了表达PASD1的癌细胞系，并表明阻断这种蛋白质(使用RNA干扰技术)可以使这些细胞的生物钟重新启动。帕奇的实验室正在继续研究这种蛋白质与分子钟相互作用的生化机制。

　　她说:“通过了解是什么让生物钟滴答作响，以及它是如何被调节的，我们可能能够确定我们可以进行药物干预的点，以治疗生物钟被扰乱的疾病。”

　　在帕奇实验室最近发表于5月11日《自然结构与分子生物学》的另一篇论文中，加州大学圣克鲁斯分校和孟菲斯大学的研究人员发现了两种主要时钟蛋白之间相互作用的重要细节。他们发现隐花色素与BMAL1的一个特定部分相互作用，而引起该部分结构变化的突变可以改变时钟的时间，导致周期短至19小时，长至26小时。

　　“这项研究回答了隐花色素是如何起作用的这个长期存在的问题，我们认为我们可以对它进行药物治疗。如果我们能用小分子控制这一过程，我们就能影响生物钟的时间。”

　　在生物钟紊乱的人群中，已经发现了几个生物钟基因突变，这些突变会导致睡眠提前综合征或睡眠延迟综合征。还有越来越多的证据表明，影响昼夜节律的环境变化，包括倒班工作和时差反应，可能对人类生理和健康产生深远影响。

　　帕奇说:“试图在自然的日常周期之外生活，会产生巨大的后果。”“我们知道生物钟紊乱通常不是一件好事，我们正在进行研究，以探索它在癌症和其他人类健康问题中的作用。”