不可逆抑制剂永久附着于靶蛋白的想法在潜在药物开发中的应用越来越受到关注。然而，许多障碍之一是蛋白质突变可能使其他有效的药物失去药理活性。

　　目前的共价抑制剂具有已知的活性基团，可在靶蛋白中诱导单一反应，不可逆地关闭它们。然而，有时特定氨基酸更容易发生突变，从而干扰这种失活。

　　现在，京都大学的一组研究人员已经开发出一种新的反应物，证明对获得耐药突变的蛋白质有效。

　　“在布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)中，一个重要的药物靶点，一种涉及氨基酸半胱氨酸到丝氨酸的突变(称为c481s)是已知的，但我们还没有看到赖氨酸靶点的任何突变，”工程研究生院的Tomonori Tamura评论道。

　　Tamura补充说:“尽管如此，我们的不可逆抑制剂至少可以解决C481S的问题，这一点很重要。”

　　在临床实践中使用的常规不可逆抑制剂仅与蛋白质半胱氨酸残基反应。

　　此外，在20种氨基酸中活性最强的半胱氨酸在反应位点或结合位点并不丰富。这种氨基酸可以突变成不同的氨基酸，使半胱氨酸靶向不可逆抑制剂对耐药蛋白无效。

　　相比之下，n -酰基- n -芳基磺酰胺(ArNASA)可以与赖氨酸残基发生反应，并且在含血清介质和其他生理环境中具有高度稳定性。

　　Tamura补充说:“利用这种反应特性，我们开发了第一个不可逆的BTK抑制剂，它具有耐药突变。”

　　田村团队寻找有用的反应基团的工作可能会在ArNASA取得成果。重要的是，它的亲电试剂通过最小化水解失活和与脱靶蛋白的意外反应来消除限制因素。

　　一旦靶标与不可逆抑制剂结合，反应基团就会与蛋白质的氨基酸发生化学反应，形成共价键。一个不间断的结合位点导致不可逆地抑制蛋白质活性。

　　Tamura的团队在早期NASA小组的基础上进行了改进，他们使用芳香胺作为起始材料合成了新的活性组，其效果与ArNASA相似，但在含血清培养基中无效。研究人员将ArNASA小组应用于BTK, BTK是慢性淋巴细胞白血病等血癌的重要治疗靶点。

　　Tamura总结道:“我们的研究将从基于细胞的研究扩展到体内研究，为开发具有不同反应物基团作用于特定氨基酸的药物铺平道路。”

　　这项研究发表在《美国化学学会杂志》上。