达特茅斯-希区柯克医疗中心

　　有几个已知的因素与乳腺癌的高风险有关，包括年龄增长、绝经后超重、饮酒和家族史。然而，这些公认的乳腺癌危险因素导致发病的潜在生物学机制仍不清楚。达特茅斯大学诺里斯·科顿癌症中心的布洛克·克里斯滕森博士和第一作者凯文·约翰逊博士领导的一项新研究提供了随着年龄的增长而发生的变化如何使乳腺组织细胞容易癌变的见解。具体来说，达特茅斯大学的研究表明，年龄是与正常乳房DNA甲基化差异最密切相关的乳腺癌风险因素，而基因组中DNA甲基化随年龄变化的区域对癌症的破坏特别敏感。综上所述，这些新数据提供了对正常乳腺组织中随年龄增长的表观遗传失调如何导致乳腺癌风险的深入了解。

　　克里斯滕森说:“我们的研究小组和其他人之前已经表明，表观遗传修饰，如DNA甲基化，是乳腺癌发生的早期事件。”“在这项工作中，我们测量了来自无病女性的正常乳腺组织样本中的DNA甲基化，以调查DNA甲基化的变化是否构成了已知乳腺癌风险因素的生物学效应。”他们的研究，“正常乳腺组织DNA甲基化在调节元件上的差异与癌症风险因素年龄有关”最近发表在。

　　这项研究的创新之处在于，它试图描述健康正常组织中与癌症风险因素相关的分子差异。Christensen解释说:“之前的研究已经检查了浸润性乳腺癌患者的DNA甲基化模式，我们也检查了浸润前(早期)乳腺癌的表观遗传谱。”“然而，这项工作的重点是由无疾病受试者捐赠的正常乳腺组织，这些组织提供了可靠的风险因素数据，使我们能够研究来自各个年龄段受试者的健康组织中基因组尺度的DNA甲基化。”

　　这项研究并非没有挑战，无论是在技术上还是在资源上。从无病妇女身上获取正常乳腺组织需要进行侵入性活组织检查，而这类标本通常无法获得，特别是与风险因素数据相结合。该团队通过向苏珊·g·科曼基金会组织库提交申请，获得了这些珍贵的样本，以获取他们的生物标本资源。一旦他们获得了项目的批准，他们就开始寻求解决一些技术难题。乳腺组织包括多种细胞类型的混合物，每种细胞类型都有自己的DNA甲基化模式，因此研究人员使用先进的计算方法，利用达特茅斯高性能计算集群“发现”提供的资源，来解释样本中细胞比例的潜在差异。

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　　展望未来，研究小组希望这项工作能为未来的研究提供一个基础，以更好地评估可改变的风险因素或疾病预防干预措施如何降低与年龄相关的风险。未来的研究旨在更好地理解这些新发现的表观遗传变化的机制也需要。达特茅斯大学领导的研究小组的下一步工作包括进一步研究可改变的影响对乳腺癌早期阶段的影响。克里斯滕森说:“理想情况下，对正常乳腺组织进行更大规模的前瞻性研究，将提高我们识别那些患乳腺癌风险最大的女性的能力。”“考虑到获取乳腺组织和风险因素数据的挑战，我们正在从母乳细胞中进行DNA研究，因为它是一种组织特异性样本，可以在没有侵入性手术的情况下获得，并且在决定乳腺癌短期和长期风险的关键窗口期间可用。”